El Rol de la Dieta y la Microbiota Intestinal en la Prevención de Enfermedades Crónicas
Las enfermedades crónicas no transmisibles (ENTs) son la principal causa de muerte (68%) en el mundo. En Chile, se estima que sólo el 5% de la población mantiene una alimentación saludable y que las ENTs asociadas a los malos hábitos alimenticios y el sedentarismo son responsables del 15,9% del gasto público y del 36% del gasto catastrófico en salud.
En la última década, la microbiota intestinal (MI) ha ido apareciendo como un nuevo foco de interés para la prevención y manejo nutricional de las ENTs. El ser humano es considerado como un super-organismo u holobionte, que resulta de su asociación con los innumerables microorganismos (bacterias, archaea, hongos, virus, fagos) que alberga en su tubo digestivo, con los cuales convive en una estrecha relación mutualista.
El componente bacteriano de esta MI es dominado por los filos Bacteroidetes y Firmicutes, que representan más del 90% del total de las bacterias presentes, e incluye también a otros filos subdominantes como Proteobacteria, Actinobacteria o Verrucomicrobia. La MI modula múltiples aspectos de la fisiología humana, siendo particularmente vinculada con el epitelio intestinal (función de barrera) y el sistema inmune del huésped. Estos tres factores en conjunto determinan la homeostasia del ecosistema digestivo.
La dieta es el principal regulador de la MI, aunque otros factores como el consumo voluntario o involuntario de xenobióticos, los antecedentes genéticos del huésped, su actividad física y estilo de vida (occidentalizado o ancestral) también la influencian. El consumo regular de alimentos o dietas no saludables favorece el desarrollo de disbiosis y posteriormente de ENTs, mientras que el consumo de componentes reguladores como prebióticos, probióticos o fitoquímicos mantiene el equilibrio de la microbiota.
El principal substrato energético para las bacterias de la MI es la fibra dietética soluble, que incluye el almidón resistente, polisacáridos no-almidón (como la inulina), distintos tipos de oligosacáridos y azúcares alcohol, tanto naturales como sintéticos. La fermentación de estos compuestos genera ácidos grasos volátiles (AGVs) que pueden estimular receptores específicos (GpR41, GpR43) ubicados en numerosos tejidos y órganos del cuerpo. Los AGVs son responsables de la gran mayoría de los efectos fisiológicos beneficiosos asociados a la MI, particularmente frente al desarrollo de ENTs.
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El trabajo desarrollado a continuación expone evidencia científica actualizada y de los ultimos 25 años desde la base de datos de biomedicina del Instituto Nacional de la Salud de los Estados Unidos (NCBI, US). Las busquedas fueron realizadas en el idioma inglés, utilizando las parabras clave: Gut Microbiota; Prebiotics; Phytochemicals; Polyphenols; Dysbiosis; Bioactive Bacterial Metabolites; Noncommunicable Diseases.
Fitoquímicos: Defensores Naturales de las Plantas y la Salud Humana
Los fitoquímicos corresponden a metabolitos secundarios sintetizados por las plantas, que incluyen terpenos, ácidos fenólicos y tiólicos, lignanos y flavanoides, siendo estos últimos los más relevantes en términos cuali-cuantitativos.
Son responsables de proteger a las plantas frente a distintos tipos de estrés, tanto biótico como abiótico, incluyendo infecciones, depredadores, radiación ultravioleta, estrés hídrico o salino, además de entregarles colores y sabores a frutas y verduras. Se estima que existen miles de fitoquímicos distintos en la naturaleza, la mayoría aún por descubrir.
Los antropólogos sugieren que nuestros ancestros cazadores-recolectores del paleolítico consumían 200-400 especies distintas de plantas, con un aporte elevado de fibra, estimado en 80-100g/d, y de 2-8g/d de fitoquímicos. Desgraciadamente, el ser humano del siglo XXI, consume una elevada cantidad de alimentos ultra-procesados, frente a una diversidad y cantidad cada vez menor de vegetales (entre 20-40 especies distintas), cuyos aportes de fitoquímicos son claramente inferiores, entre 0,5-2g/d.
Estos hallazgos son relevantes, considerando que una relación inversa entre consumo de vegetales ricos en fitoquímicos y riesgo de ENTs ha sido reportada por numerosos estudios epidemiológicos. Este efecto protector se debería a propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias, anti-bacterianas, anti-hipertensivas, anti-tumorales, reguladoras de la función mitocondrial, neutralizante de LPS, etc., de estos compuestos, que atenuarían el desarrollo de alteraciones inflamatorias y metabólicas en el individuo.
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Sin embargo, por su compleja estructura química y gran tamaño (en el caso de formas polimerizadas), la absorción intestinal de fitoquímicos es generalmente escasa, alcanzando concentraciones demasiado bajas en la circulación (del orden del nanomolar) que permitan explicar sus efectos biológicos. Se estima que más del 80% de los fitoquímicos ingeridos no son absorbidos en el intestino delgado y se acumulan en el lumen para luego llegar intactos al colon.
Los estudios de Jenner et al., muestran que es posible detectar concentraciones de naringenina y quercetina del orden del micromolar en aguas fecales de voluntarios que consumen una dieta común y corriente. El tubo digestivo, por lo tanto, es probablemente el principal órgano donde estos compuestos ejercen sus efectos beneficiosos.
En un estudio reciente con extractos polifenólicos de palta, uva, cranberry y manzana ricos en proantocianidinas (PACs), unos polímeros de flavan 3-oles, observamos que interfieren in vitro con el LPS bacteriano, siendo el extracto de uva el más eficiente. Posteriormente, demostramos que la administración del extracto de uva acompañado simultáneamente de un desayuno alto en grasa en voluntarios normopeso u obesos, reducía el paso postprandial de LPS a la circulación.
Esta propiedad explicaría el efecto protector del consumo de frutas y verduras ricos en estos compuestos frente al desarrollo de endotoxemia metabólica. A nivel colónico, reportamos que estos extractos previenen las alteraciones inducidas por el p-cresol y el H2S, compuestos potencialmente tóxicos provenientes del metabolismo bacteriano de las proteínas, en células intestinales y colónicas en cultivo.
La mayoría de los fitoquímicos, especialmente los flavonoides, se encuentran en los vegetales en formas glicosiladas. Aunque algunos de ellos puedan ser deglicosilados por la lactasa intestinal, la mayoría lo son por bacterias del colon. El metabolismo completo de los fitoquímicos requiere, por lo tanto, de consorcios microbianos específicos que intervienen de acuerdo con las actividades enzimáticas que expresan.
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Se estima que hasta el 95% de los polifenoles dietarios que alcanzan el colon son transformados por la MI. Los metabolitos generados son detectados en concentraciones micromolares en aguas fecales de individuos sanos con una dieta común. Dichos resultados son confirmados por diversos ensayos clínicos (Tabla 2). Se aprecia que la suplementación dietaria con polifenoles de té verde o negro, café, berries, cacao, vino tinto, manzana, cereales o soya estimula el crecimiento de Bifidobacterium y Lactobacillus, y eventualmente de Enterococcus, Streptococcus, Bacteroides y de bacterias productoras de butirato como Faecalibacterium prausnitzii y Eubacterium rectale, reconocidas por ejercer efectos anti-inflamatorios y reguladores del metabolismo energético.
En algunos de estos estudios, las poblaciones potencialmente patógenas de C. histolyticum/C. perfringens, Pseudomonas y de Enterobacteria disminuyen.
Un microorganismo cuyo crecimiento es interesante de estimular es Akkermansia muciniphila. Se trata de una bacteria perteneciente al filo Verrucomicrobia, que vive en la capa de mucus que recubre el epitelio intestinal, y que utiliza mucinas como sustrato, además de estimular su expresión. Promueve la expresión de proteínas de uniones estrechas, regulando la función intestinal de barrera, y ejerce efectos anti-inflamatorios. Cabe destacar que su abundancia relativa es menor en sujetos obesos o con diabetes tipo 2, y que el tratamiento con metformina la aumenta.
En base a estos resultados, actualmente se está planteando que uno de los mecanismos de acción de este fármaco sería a través de la estimulación de A. muciniphila. Al contrario, la administración de lignano disminuía drásticamente los recuentos de este microorganismo, exacerbando parámetros inflamatorios. En humanos, la administración de extractos de granada ricos en elagitaninos (punicalagina) aumenta la abundancia de Akkermansia en sujetos productores de urolitina; sin embargo, resultados contradictorios fueron reportados por otros grupos.
Otras investigaciones que evaluaron el efecto del consumo de bebidas ricas en polifenoles, reportan aumentos de la abundancia de A. Los cambios descritos en las poblaciones de bacterias productoras de butirato y de A.
El metabolismo microbiano de los fitoquímicos genera metabolitos bioactivos que determinan algunos de los efectos saludables de las dietas ricas en frutas y verduras. Sin embargo, es importante destacar que existe una variabilidad interindividual importante en este metabolismo, de acuerdo con la composición de la MI. La formación de un metabolito determinado depende de la presencia de la(s) bacteria(s) capaz(ces) de producirlo a partir del fitoquímico inicial, es decir del metabotipo del individuo.
El rol de los metabotipos en la transformación de los elagitaninos, isoflavonas y lignanos en sus metabolitos bioactivos ha sido particularmente estudiado. El metabolismo bacteriano de estos polifenoles da como resultado la formación de urolitinas, equol y O-desmethilangolensina (O-DMA), y enterodiol y enterolactona, respectivamente, cuyas actividades biológicas son más potentes que las de sus precursores (Figura 3). Por lo tanto, la presencia o ausencia, en la MI de un individuo, de bacterias capaces de formar dichos metabolitos determina si este será respondedor o no-respondedor frente al consumo de estos fitoquímicos.
La heterogeneidad de la respuesta a estos compuestos en la población general explica, por ejemplo, por qué los beneficios de las isoflavonas de soya sobre el sistema cardiovascular aún son controversiales. Respecto a las isoflavonas de soya, la daidzeina puede ser metabolizada hacia O-DMA o equol, que presenta mayor afinidad para los receptores beta de estrógeno que la daidzeina.
30 a 50% de los individuos son productores de equol gracias a la presencia de Streptococcus intermedius, Bacteroides ovatus, Ruminococcus productus, Eggerthella sp., Adlercreutzia equoliafaciens, Slakia isoflavoniconvertens y Slakia equolifaciens en su MI, mientras que 80 a 90% son productores de O-DMA por contar con bacterias del Cluster XIVa de Clostridium. La mejora de la velocidad de onda carótido-femoral, presión sanguínea y función endotelial inducido por el consumo de soya, se observa exclusivamente en metabotipos productores de equol. La prevalencia de cada metabotipo difiere según zonas geográficas y hábitos dietarios.
En los países asiáticos donde el consumo de soya es elevado, la mitad de la población es productora de equol, mientras que en países occidentales que consumen menor cantidad de esta oleoleguminosa, sólo el 25 a 30% lo son. Respecto a los elagitaninos, estos taninos hidrolizables presentes en frutillas, frambuesas, granadas y nueces, pueden ser transformados por Gordonibacter en urolitinas, las que exhiben actividad anti-inflamatoria, antioxidante y estrogénica.
Tres metabotipos distintos han sido descritos, de acuerdo con la capacidad de los sujetos de formar urolitinas A, B u O, siendo el metabotipo productor de urolitina B más abundante en sujetos con sobrepeso, obesidad y SM. Cabe destacar que la condición de productor/no productor de un metabolito determinado también puede variar en el tiempo de acuerdo con la presencia en la dieta del individuo del fitoquímico del cual proviene.
Los lignanos son compuestos polifenólicos que incluyen principalmente al pinoresinol y lariciresinol (75% de los aportes de lignanos), además del secoisolariciresinol, matairesinol, hidroximatairesinol, siringaresinol y sesamina. Estos compuestos, pertenecientes a la clase de los fitoestrógenos, se encuentran en concentraciones elevadas en semillas de linaza y sésamo y, en menor cantidad, en el salvado de cereales y crucíferas. El pinoresinol puede ser metabolizado por E. lenta y especies de Bacteroides, Clostridium, y Eubacterium hacia enterolactona y enterodiol, cuya actividad estrogénica es similar a la del equol.
Las PACs, también llamados taninos condensados, son polímeros de flavan 3-oles (catequinas, epicatequinas y sus derivados galoilados) que le dan astringencia a los alimentos que las contienen en concentraciones elevadas, tales como el vino tinto, cacao, jugo de cranberry, canela, piel de frutos secos, etc. En animales, la administración de dietas suplementadas con taninos (2%) aumenta la abundancia de Enterobacteriaceae, Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y B. fragilis.
Estos microorganismos las convierten en metabolitos de las familias de las valerolactonas y ácidos aromáticos, tales como las 5-(3', 4' dihidroxifenil)-g-valerolactona, 5-(3', 5' dihidroxifenil)-g-valerolactona y los ácidos 3,4-dihidroxifenil acético, 3,4-dihidroxifenil propiónico, 3-(3-hidroxifenil) propiónico, dihidrocafeico, dihidroferulico, homovanilico y la feruloilglicina (Tabla 3). La presencia de estos metabolitos en concentraciones elevadas ha sido detectada en deposiciones o agua fecal de sujetos sanos que consumían alimentos ricos en PACs.
Muchos de los metab olitos de los polifenoles producidos en el colon son absorbidos por la mucosa colónica y detectados en la circulación en concentraciones nano- a micromolares. Pueden ejercer actividades biológicas a nivel local o sistémico. Por ejemplo, inhibiendo la actividad ciclooxigenasa-2 (COX-2) en células colonicas y reduciendo la presión arterial en animales.
Recientemente, reportamos que los ácidos 4-hidroxifenilacetico, 3,4-dihidroxifenil propionico, y 3-fenilpropionico protegen monocapas de células intestinales frente a alteraciones de permeabilidad inducidas por p-cresol, un metabolito bacteriano proveniente de la fermentación de aminoácidos por la MI y que actúa como perturbador metabólico de dichas células. También demostramos que el ácido 3,4-dihidroxifenilacetico, un metabolito bacteriano de quercetina, aumenta la translocación al núcleo del factor de transcripción Nrf2, un regulador de la expresión de enzimas con actividad antioxidante, previniendo el estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y apoptosis celular, protegiendo a células b-pancreáticas frente la alteración de la secreci...
A continuación, se presenta una tabla con ejemplos de metabolitos de polifenoles detectados en heces humanas:
| Fitoquímico Precursor | Metabolitos Detectados | Concentración Típica en Heces (µM) |
|---|---|---|
| Naringenina | Varios metabolitos fenólicos | 0.5 - 5 |
| Quercetina | Ácidos fenólicos y otros derivados | 1 - 10 |
| Proantocianidinas (PACs) | Valerolactonas, ácidos aromáticos | Varía ampliamente |
| Elagitaninos | Urolitinas (A, B, O) | Varía según el metabotipo |
Tabla 1: Ejemplos de metabolitos de polifenoles detectados en heces humanas
Por qué son tan importantes los microbios del intestino, al que llaman "segundo cerebro"
Figura 1: Representación esquemática de la interacción entre la dieta, la microbiota intestinal y la salud humana.
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