Función del Hígado en la Nutrición y el Daño Hepático Secundario a la Alimentación Parenteral
El daño hepático secundario a alimentación parenteral (AP) se considera como un fenómeno iatrogénico, ya que ocurre como consecuencia de un acto médico cuyo objetivo primario es promover la salud del paciente, pero puede tener efectos adversos.
La patogenia del daño hepático secundario a alimentación parenteral no se conoce completamente, pero se sabe que su origen es multifactorial y que existe superposición de eventos causales; por esto, no existen medidas de prevención cien por ciento eficaces ni guías clínicas con base en evidencias tipo 1 sobre el tratamiento más indicado.
Se reconocen tres patrones de hepatopatía: la colestasia, que es el patrón hepatotóxico más frecuente en los niños; la esteatosis, más frecuente en adultos y la disfunción de la vía biliar y vesicular, común para ambos grupos. Esta clasificación es operativo-conceptual, ya que se pueden sobreponer los hallazgos en un mismo niño.
Entre los factores que pueden estar involucrados en las alteraciones secundarias a la AP se encuentran:
- Pérdida del estímulo gastrointestinal para la motilidad vesicular.
- Concomitancia de sepsis, con liberación de endotoxinas hepatotóxicas.
- Toxicidad de algunos elementos que constituyen la AP.
Las enzimas pancreáticas se encuentran elevadas en 40 a 70% de los niños que reciben AP, en algún momento del tratamiento.
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Colestasia
La colestasia es un fenómeno histológico que se ve predominantemente en los niños; su incidencia es variable, entre 7,4% y 84%, dependiendo del criterio diagnóstico. La primera descripción del fenómeno colestásico relacionado con la AP data de 1971.
Posteriormente se ha visto que en la mayoría de los casos es un fenómeno transitorio, que revierte al suspender la AP, pero en algunos casos puede llegar a fibrosis e insuficiencia hepática, siendo una de las causas de trasplante hepático.
Desde el punto de vista patológico, la colestasia se caracteriza por la presencia de tapones biliares pericentrales y/o periportales dentro del parénquima hepático, de distribución centrolobular y distintas formas evolutivas. En biopsias al quinto día de AP ya se encuentra esteatosis, hematopoiesis y eosinofilia, que progresa a colestasia prominente centrolobular sin inflamación subjetiva ni esteatosis.
Lo importante es que la acumulación de grasa dentro del hígado determina un proceso inflamatorio que deriva en fibrosis hepática, la cual implica un punto en que el fenómeno deja de ser reversible. Esta fibrosis rara vez aparece antes de tres meses, por eso se considera que la AP en niños no se debe prolongar más allá de ese lapso.
Esteatosis
La esteatosis es un fenómeno que se observa predominantemente en adultos; su incidencia es variable, pero se supone alta, ya que 70% de los pacientes presenta elevación enzimática entre la primera y la cuarta semanas de AP y presentan remisión espontánea, a pesar de seguir con este tratamiento; sin embargo, con AP prolongada, mayor de 2000 días/paciente, hasta 15% de los casos evolucionan hacia insuficiencia hepática.
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Se ha descrito que el fenómeno de daño hepatotóxico en los niños es más precoz y grave, pero desde que se implementó la AP domiciliaria por períodos prolongados se ha visto que la evolución con daño hepático secundario no es tan diferente entre niños y adultos.
En la anatomía patológica se observa esteatosis macrovesicular de inicio periportal, sin inflamación, pero con elevación de enzimas. La aparición de cambios inflamatorios y fibrosis se asocia a duración prolongada de la AP.
Disfunción de Vía Biliar y Vesícula
Se describe la presencia de colelitiasis y barro biliar en 2% de los niños y 42% de los adultos que reciben AP. La forma fundamental es la acumulación de sarro biliar y cuando existen cálculos, son de bilirrubinato de calcio. También puede ocurrir la colecistitis acalculosa, que se ve en 4% a 19% de los casos.
Cuando se administra AP los nutrientes no llegan al intestino delgado en forma regular, es decir, en bolos, de modo que no se produce la estimulación fisiológica del sistema enterohormonal y ocurre una situación anómala en el tubo digestivo; en cambio, hay muchos nutrientes en circulación, con altas cargas plasmáticas de glucosa, aminoácidos y lípidos, en especial ácidos grasos.
Por otra parte, en los niños existe una inmadurez del sistema bilio-excretor, lo que, junto al desbalance insulina-glucagón, lleva a la acumulación en el hígado de elementos que se deberían eliminar a través del flujo biliar. Además existe un patrón aminoacídico anormal, con disminución de taurina, que es un aminoácido importante para la detoxificación y conjugación de algunas sales biliares; como resultado, se empiezan a acumular sales biliares tóxicas.
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Junto a lo anterior, la sobrecarga de lípidos, el sobrecrecimiento bacteriano y la traslocación bacteriana secundaria a la alteración anatómica y fisiológica del intestino, producen la colestasia.
Finalmente, la contracción vesicular defectuosa, debido a la falta del estímulo enteral mediado por la colecistoquinina, se suma a la alteración en la secreción biliar para generar espesamiento biliar, fenómeno precursor de la formación de cálculos y barro biliar.
Figura 1. Daño hepático y alimentación parenteral.
Factores de Riesgo
Se ha demostrado que a las dos primeras semanas de administración, 35% de los niños presenta elevación enzimática y ésta está presente en 75% de los niños a los noventa días.
Casi 50% de los neonatos de menos de 1.000 g que reciben AP desarrollan colestasia, lo que ocurre en sólo 7% de los que pesan más de 1.500 g. La diferencia también es notable según la edad gestacional: bajo 32 semanas, 13,7% tiene o desarrolla colestasia, la que se presenta en sólo 1,4% de los niños de más de 36 semanas.
La inmadurez del sistema hepatobiliar, la menor reutilización y síntesis de sales biliares, la reducción de la circulación enterohepática producto de la condición que generó la AP, la menor capacidad de conjugación de esta vía biliar inmadura y la menor disponibilidad del sistema glutatión-dependiente son los factores que explican esta asociación.
Mecanismos de Daño Propuestos
Dado que no se sabe bien cuál es la causa básica y la fisiopatología de este daño, los mecanismos propuestos son múltiples. Lo más probable es que no exista una sola causa, sino que múltiples factores estén involucrados en el resultado final:
- Sobrecarga calórica.
- Componentes de la AP.
- Ayuno enteral.
- Sepsis.
- Deficiencias nutricionales de taurina, colina y carnitina.
- Toxicidad por constituyentes de la AP.
- Fitoesteroles, manganeso.
- Factores hormonales, como aumento de la relación portal insulina/glucagón, enterohormonas, estasia biliar.
- Estrés oxidativo.
- Alteración de la composición biliar.
La sobrecarga calórica favorecería el daño hepático, especialmente si proviene de carbohidratos o por aumento de la cantidad de lípidos que supere la capacidad de clearence biliar; esto es dosis dependiente, es decir, a medida que aumenta la sobrecarga calórica, la toxicidad aumenta.
El exceso de proteínas es uno de los factores que más se ha estudiado y se sabe que la sobrecarga proteica induce esteatosis a través de la liberación de insulina y otros mecanismos.
El ayuno enteral provoca daño, o contribuye a provocarlo, a través de muchos mecanismos. En la medida en que no existe estímulo enteral, la pared celular intestinal se va atrofiando, se genera hipoplasia vellositaria y la ateración progresa hasta llegar a las capas más basales, con el consiguiente daño de las tight-junctions y permeación de las bacterias que crecen en el tubo digestivo.
Como consecuencia de esta atrofia disminuye la inmunidad local, lo que favorece el sobrecrecimiento bacteriano y permite la traslocación y paso de toxinas.
En cuanto al déficit de taurina, colina y carnitina, la literatura no es concluyente, porque hay muchos estudios en animales, pero pocos estudios clínicos y ningún estudio controlado; la mayoría son series o estudios de asociación, pero no de causa-efecto.
La taurina es un aminoácido esencial, que en los lactantes protege contra el daño hepático mediante la conjugación de algunas sales biliares; es indetectable en neonatos fallecidos por colestasia, pero cuando se ha usado en fórmulas no se ha obtenido la respuesta esperada, de modo que su administración en la fórmula parenteral no parece ser la solución.
El déficit de colina, que también es un derivado de metionina, se asocia a disminución de la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y aumento de la concentración de triglicéridos en el hígado, pero todavía no hay elementos para tomar una decisión definitiva sobre su rol beneficioso como elemento terapéutico.
El estrés oxidativo está presente en muchos tipos de enfermedades, ya que es parte del fenómeno inflamatorio, por lo tanto está presente en la colestasia y la esteatosis, que tienen una base o son consecuencia de la inflamación.
La estasia biliar es consecuencia de la falta del estímulo enteral, al igual que la disminución de las enterohormonas. La composición biliar alterada, secundaria a la estasia, se traduce en aumento del pH (alcalino) y de la concentración biliar, lo que favorece litogénesis y la acumulación de calcio; además aumenta el ácido litocólico, hepatotóxico, que se correlaciona con aumento de las enzimas hepáticas. Este fenómeno, más que inicial, se ha asumido como continuador del daño.
Estrategias de Prevención y Tratamiento
Ciclar la AP significa dejar horas del día sin esta administración masiva de nutrientes al torrente sanguíneo, especialmente en lo que se refiere a la carga calórica derivada de carbohidratos, permitiendo que se normalice la relación insulina-glucagón a nivel de la vena porta y que el hígado pueda empezar a funcionar en forma más fisiológica.
Se debe iniciar la alimentación enteral tan pronto sea posible utilizando cantidades tróficas para el intestino, es decir, que aporten entre 5 y 15% de las calorías totales por vía enteral, de manera que no represente un volumen importante en términos de aporte, pero que sea significativo para efectos del trofismo y la mantención del sistema enteral. Esto se debe correlacionar con el débito de la colostomía o el volumen de pérdida de deposiciones, para aumentar el aporte tan pronto la vía enteral sea tolerada.
Es importante prevenir y detectar precozmente la sepsis, cuya causa más importante es la infección del catéter venoso central, de modo que es muy importante su vigilancia. Se debe usar un catéter de larga vida y buen material, tipo Hickman o Broviac, de uso exclusivo y excluyente para alimentación parenteral, idealmente de un solo lumen, usando otras vías si es necesario administrar fármacos.
Recomendaciones que se pueden implementar, pero no tienen un sustento seguro, son la protección contra la luz, la protección contra el calor, la administración de taurina, glutamina o colecistoquinina y la colecistectomía profiláctica.
HÍGADO GRASO ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA CAUSAS SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO
Los moduladores de la respuesta inflamatoria constituyen la mayor novedad. Se ha estudiado el uso de adiponectina, IL-10 y del anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral infliximab, que se utiliza en las enfermedades inflamatorias intestinales. Esto aún está en fase de evaluación, pero hay comunicaciones interesantes.
El ácido ursodeoxicólico o ácido dihidroxi (3a, 7b-dihidroxi-5b-colánico) tiene al menos cuatro funciones que protegen del daño hepático colestásico:
- Protege al colangiocito dañado por el efecto tóxico de los ácidos biliares.
- Estimula la secreción biliar afectada.
- Estimula la detoxificación de los ácidos biliares hidrofóbicos, especialmente el litocólico.
- Inhibición de la apoptosis de los hepatocitos, fenómeno pre-mortem de esta célula y que precede a la fibrosis.
Figura 2. Acciones del ácido ursodeoxicólico.
El uso de drogas antiinflamatorias es lo más novedoso en el tratamiento. Se administran aquellas interleuquinas que controlan, regulan, suprimen o modulan el proceso inflamatorio, o se utilizan aquellos medicamentos o moléculas que atacan al efector final, que sería el factor de necrosis tumoral alfa. También se ha utilizado adiponectina. En la primera comunicación, realizada en el año 2000, se describió el caso de un paciente adulto al que se administró infliximab para el manejo de una colestasia irreversible frente a todas las otras medidas y tuvo excelente respuesta terapéutica.
Se estima que cerca del 20% de la población adulta tiene esa condición que hace que el hígado se inflame, pero pocos saben que la padecen, porque se trata de una enfermedad silenciosa que demora varios años en evidenciar algún síntoma.
Las dietas ricas en grasa, azúcares, carbohidratos, el alcohol y el avance de la edad pueden provocar alteraciones en el hígado y hacer que éste comience a acumular grasa entre sus células y se inflame. Esto es lo que se conoce como hígado graso no alcohólico.
Obesidad, resistencia a la insulina e hígado graso están relacionados. La resistencia a la insulina deriva de fenómenos inflamatorios que ocurren en el tejido graso visceral, de ahí también su relación con la obesidad. Esto desencadena fenómenos inflamatorios que circulan a través de la sangre y tienen como órgano blanco el hígado.
Además, la resistencia a la insulina está acompañada de la liberación de ácidos grasos libres, los que son captados por las células hepáticas provocando en él lipotoxicidad. Esto hace que de simple grasa en el hígado pasemos a una etapa evolutiva de la enfermedad: esteatohepatitis. Con los años, un porcentaje puede desarrollar cirrosis y cáncer hepático.
Por años, los síntomas son generales, como los derivados de la resistencia a la insulina, sobrepeso, trastornos en los lípidos corporales o diabetes mellitus. Pero el hígado suele no dar síntomas sino hasta estados avanzados de la enfermedad; por ello, una vez detectado el hígado graso debe ser seguido por el hepatólogo.
Una forma de diagnosticarlo es mediante pruebas hepáticas: exámenes de laboratorio que miden los niveles de bilirrubina y transaminasa en sangre, dos enzimas que si están elevadas indican que el hígado no está funcionando bien. También se realiza una ecotomografía abdominal para comprobar la presencia de grasa.
Se debe descartar siempre la coexistencia de otras enfermedades hepáticas o virales (virus B y C), inmunitarias, por depósitos de fierro, consumo excesivo de alcohol, etc., las cuales también provocan alteración de estas enzimas.
Ante este panorama, se trabaja en marcadores no invasivos que permitan confirmar la enfermedad y su severidad.
Sólo en aquellos casos en los que no está la plena seguridad de la enfermedad se realiza una biopsia.
De la inflamación por acumulación de grasa puede desarrollarse fibrosis, cirrosis y hasta cáncer de hígado. En algunos casos, la situación de salud se complica a tal punto que la única posibilidad de tratamiento es el trasplante hepático.
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