Antipsicóticos y Aumento de Peso: Una Visión Detallada
Existe evidencia creciente de que los problemas de salud mental tienen una prevalencia cada vez mayor a nivel mundial. En el caso de Chile, diversos estudios han encontrado cifras de hasta un 25% de depresión en mayores de 18 años. Publicaciones recientes en Lancet para la salud mental muestran que 14% de la carga global de enfermedad puede ser atribuida a los trastornos neuropsiquiátricos.
Entre los tratamientos más utilizados y que tienen la mayor evidencia se encuentran los psicofármacos, que resultan eficaces para los trastornos mentales comunes. Los tratamientos psicofarmacológicos tienen una multiplicidad de efectos neurobiológicos, lo que incluye un riesgo potencial de efectos adversos. Ello obliga al clínico a tener presente este tipo de problemas de modo de prevenirlos y/o detectarlos oportunamente.
Desde la mitad del siglo XX, la medicina ha experimentado una revolución con la introducción de los antipsicóticos. Generalmente, este tipo de psicofármaco se emplea para el tratamiento de esquizofrenia, sin embargo, su utilidad se extiende a otros escenarios clínicos.
Dentro de las clasificaciones que existen dentro de los antipsicóticos, encontramos los antipsicóticos atípicos o AA. Los antipsicóticos atípicos son un grupo heterogéneo de psicofármacos no relacionados entre sí, excepto por el hecho de que su mecanismo de acción difiere de los antipsicóticos típicos. Algunos ejemplos destacados de antipsicóticos atípicos incluyen clozapina, quetiapina, aripiprazol, olanzapina, entre otros.
Se caracterizan por su acción antidopaminérgica, que les permite gestionar efectivamente síntomas psicóticos positivos, como alucinaciones y delirios. Ejemplificado por fármacos como el haloperidol, estos medicamentos, a pesar de que sean efectivos, son conocidos por tener una serie de efectos secundarios. Este fármaco se utiliza para tratar trastornos psicóticos, controlar tics verbales y motrices en personas con Síndrome de Tourette. Además, en algunos individuos, pueden desencadenar reacciones alérgicas graves, síndrome neuroléptico maligno y otras complicaciones graves.
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Los efectos secundarios de tipo endocrinológico y metabólico incluyen efectos en las hormonas tiroideas, paratiroides, hormona antidiurética, prolactina, síndrome metabólico y ovario poliquístico entre otros. Si bien existen múltiples interacciones entre diferentes ejes hormonales y patologías psiquiátricas y psicofármacos, esta revisión se centra en el análisis de la relación entre psicofármacos y función gonadal.
Clasificación y Mecanismos de Acción de los Antipsicóticos
Los antipsicóticos se clasifican en tres grupos: convencionales o típicos, atípicos o de segunda y de tercera generación. Como se muestra en la Tabla 1, la principal diferencia entre los convencionales y los atípicos reside en el mayor bloqueo de los receptores serotoninérgicos con respecto a los dopaminérgicos que ocurre con los primeros.
| Antipsicótico | Bloqueo D2 | Bloqueo 5HT2 |
|---|---|---|
| Convencionales | Alto | Bajo |
| Atípicos | Variable | Alto |
Tabla 1: Comparación del bloqueo de receptores dopaminérgicos (D2) y serotoninérgicos (5HT2) en antipsicóticos convencionales y atípicos.
Los antipsicóticos tienen un reconocido efecto en la secreción de prolactina. Además de la clásica regulación mediada por la inhibición tónica de la dopamina, la serotonina es un estimulador de la secreción de prolactina. La TRH (hormona liberadora de TSH) y el péptido intestinal vasoactivo también inducen liberación de prolactina. Los antipsicóticos son antagonistas del receptor de dopamina D2 y por lo tanto, bloquean el efecto tónico inhibitorio fisiológico. Tanto los niños como los adultos desarrollan hiperprolactinemia, aun cuando el efecto parece ser mayor en niños postpuberales y adolescentes que en adultos. En niños, existen evidencias de que la hiperprolactinemia se atenúa con el tiempo y la mayor parte de ellos progresan en la pubertad, aunque este efecto puede estar también influenciado por el aumento de peso asociado a los antipsicóticos.
Por otra parte, los estrógenos estimulan la síntesis de prolactina y aumentan la respuesta a estimulantes de ella, por lo que se ha demostrado que las mujeres en edad reproductiva tienen mayores niveles de prolactina comparado con niñas prepuberales u hombres.
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Estructura de la Prolactina.
La hiperprolactinemia en general, tiene una serie de efectos en el organismo que llevan a disminución de la libido y reducción de la fertilidad. Existe una sensibilidad individual a los efectos de la hiperprolactinemia, lo que puede explicarse por “down regulation” de los receptores y por la presencia de diferentes isoformas moleculares de prolactina con menor actividad in vivo.
Los mecanismos involucrados son múltiples, siendo los más importantes la modificación de la pulsatilidad de GnRH con la consecuente alteración de función gonadal en hombre y mujeres en grados variables dependiendo de los niveles de prolactina y la edad en que ocurra el fenómeno (ej: retraso puberal, alteraciones menstruales e infertilidad o efectos mínimos o ausentes en las mujeres postmenopáusicas). Se ha planteado además en los varones, una posible acción directa en el sistema nervioso central, disminuyendo la capacidad erectiva.
Además de la disfunción sexual y reproductiva, la presencia de galactorrea y congestión mamaria son un motivo de consulta y queja de las pacientes en tratamientos crónicos. Paralelamente, deberá evaluarse en hombres y mujeres la salud ósea ya que las hiperprolactinemias de larga data inducen pérdida de hueso por el hipogonadismo y eventualmente pudiera existir también un efecto directo sobre el hueso.
Los antipsicóticos tradicionales están siendo reemplazados progresivamente por los llamados antipsicóticos atípicos debido a que causan menos efectos agudos y crónicos de tipo neuromotor. Existen diferencias entre los distintos antipsicóticos atípicos en la intensidad de la hiperprolactinemia por varios factores, entre ellos el grado de afinidad al receptor D2, la velocidad de disociación del receptor, y la capacidad de actuar como agonista y antagonista. Basados en datos de niños y adultos, la potencia de los antipsicóticos para inducir hiperprolactinemia es: Risperidona > Haloperidol > Olanzapina > Ziprasidona > Quetiapina > Clozapina > Aripiprazole. Este hecho podría explicar, al menos en parte, las diferencias en el riesgo de osteoporosis con distintos antipsicóticos.
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Existe controversia respecto a la producción de adenomas hipofisiarios, particularmente en aquellos pacientes que tomaban Risperidona. De 307 comunicaciones de tumor hipofisiario, 64 (20,8%) ocurren en pacientes que toman antipsicóticos, estando 44 de ellos (68,8%) en tratamiento con Risperidona.
Manejo de la Hiperprolactinemia Inducida por Antipsicóticos
Las recomendaciones actuales para el manejo de la hiperprolactinemia por antipsicóticos se detallan a continuación y permiten una guía para el manejo clínico de este tipo de pacientes:
- Evaluar alteraciones menstruales, especialmente oligo o amenorrea, descarga del pezón, función sexual, y en niños, el desarrollo puberal y velocidad de crecimiento. Si todo es normal, pudiera no ser necesario medir prolactina.
- Si la prolactinemia es elevada, se debe descartar embarazo y el uso de ACO. Además deben medirse TSH y creatinina plasmática dado el conocido incremento de la prolactina en el hipotiroidismo y falla renal.
- Si la prolactina es < 200 ng/mL se puede reducir la dosis del antipsicótico o cambiar a Aripiprazol, Quetiapina o Clozapina de acuerdo a la clínica.
- Si la prolactina es > 200ng/mL o persiste elevada a pesar de los cambios en la medicación, se debe solicitar una resonancia magnética (RM) de la región selar para descartar un tumor hipofisiario o compresión del tallo.
- Sólo muy ocasionalmente, algunos pacientes pueden requerir el uso de agonistas dopaminérgicos como cabergolina o bromocriptina aunque los síntomas psicóticos podrían agravarse. En ese caso considerar el utilizar Aripiprazol ya que es un agonista dopaminérgico parcial.
- Dado que la hiperprolactinemia tiende a normalizarse con el tiempo, parece razonable que aquellos pacientes que tienen síntomas leves sean reevaluados al cabo de seis a doce meses.
Siendo la respuesta sexual el resultado de una combinación de factores tanto biológicos como psicológicos que regulan el deseo, la excitabilidad y el orgasmo, es probable que en los pacientes psiquiátricos exista una combinación de tales factores.
Como ya se mencionó, el aumento de prolactina por el uso de antipsicóticos tiene efectos en la libido debido a disminución de la hormona liberadora de gonadotropina y de testosterona a nivel ovárico y testicular; no siempre la disfunción sexual se correlaciona con la disfunción hormonal.
Como es esperable, los distintos tipos de antisicóticos difieren en la intensidad de la disfunción sexual y pudiera ser que la olanzapina tuviera menos efectos sobre la libido que otros neurolépticos. Por último, debe mencionarse el problema del aumento de peso debido a los antipsicóticos, lo cual a su vez puede contribuir a trastornos en el eje gonadal y en disfunciones sexuales.
Antipsicóticos y Aumento de Peso: Un Problema Común
El hipogonadismo masculino se vincula a un aumento del tejido adiposo. Cuando el sobrepeso es mayor del 160% del peso ideal las concentraciones de testosterona plasmática y globulina transportadoras de hormonas sexuales (SHBG) suelen ser bajas, mientras los niveles de estrógenos (procedentes de la conversión de los andrógenos en el tejido adiposo) aumentan. En los varones con obesidad mórbida puede disminuir la testosterona libre.
Tabla de obesidad en niños y adolescentes.
En las mujeres, la obesidad se vincula con alteraciones menstruales, especialmente en las que tienen obesidad centrípeta, encontrándose aumento en la producción de andrógenos, disminución de SHBG e incremento de la conversión periférica de andrógenos en estrógenos.
Un estudio reciente mostró que los antipsicóticos se asocian a aumento de leptina y testosterona libre en mujeres, con una alta correlación entre cambio en los niveles de estrógeno, neuropeptido Y (NPY) y aumento del índice de masa corporal. Afectan el eje hipotálamo-hipofisiario-gonadal en varios niveles y por consecuencia afectan la función reproductiva en hombres y mujeres. Dopamina, serotonina, noradrenalina y GABA, todos modulados por los antidepresivos, participan en la regulación fisiológica normal del eje gonadal.
Otro nivel en el cual puede existir influencia de psicofármacos es el metabolismo de esteroides y la inducción o inhibición de la SHBG. También, pueden modular los sistemas simpático y parasimpático, con el consiguiente efecto en la excitación, erección, eyaculación y orgasmo pudiendo entonces influir en la fertilidad a través de efectos periféricos como resultado de su acción en receptores colinérgicos y alfa adrenérgicos.
Hay pocos estudios de la relación entre el uso de antidepresivos y la infertilidad masculina humana. Se ha observado reducción de la viabilidad espermática con desmetilimipramina y trimipramina. No existe un mecanismo claro que explique este efecto, y se piensa que los factores neuroendocrinológicos podrían jugar un rol.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS), aumentan la serotonina que a su vez incrementa los niveles de prolactina a través de la inhibición de la dopamina, aumentando la actividad de factores liberadores de prolactina. Además estimulan la secreción de prolactina a través de receptores serotoninérgicos. También, la acetilcolina es un potente inhibidor de la liberación de prolactina, por lo cual el efecto anticolinérgico de algunos antidepresivos puede aumentar la prolactina.
La disfunción sexual es común en la población general, pero es más frecuente en las personas que sufren depresión. Aun cuando muchos antidepresivos afectan la función sexual, es frecuente que exista una alteración previa al tratamiento como un síntoma del cuadro depresivo, que está presente hasta en un 75% de los pacientes y el tratamiento de la depresión puede mejorar el deseo sexual.
Los IRS inhiben el deseo sexual y afectan el orgasmo en más del 30% de los pacientes aunque en algunas series alcanza al 60%. La disfunción eréctil se considera el síntoma sexual colateral más frecuente por antidepresivos, con frecuencias que van desde 2% a 35%, pero debe considerarse que este síntoma existe en alrededor del 40% de los pacientes depresivos previo al inicio del tratamiento.
El retardo en el orgasmo y eyaculación y la anorgasmia son los efectos colaterales más frecuentes de los IRS. Los pacientes con fluoxetina presentaron, en general, más disfunción orgásmica, y empeoraron en su funcionamiento sexual (deseo, excitación). Por otra parte, los IRS debido a estas propiedades son útiles para el tratamiento de la eyaculación precoz.
En este aspecto, existen ventajas para bupropion, moclobemida, nefazodone y reboxetina sobre otros antidepresivos. El bupropion ha reportado pocos efectos sexuales y debe considerarse como una alternativa cuando este problema es significativo.
Otros Fármacos y su Impacto en la Función Gonadal
Incluyen diversos anticonvulsivantes y el carbonato de litio; están indicados en enfermos bipolares y pacientes agresivos. Existe abundante investigación respecto de los efectos de estas drogas en la sexualidad y en disfunción gonadal en pacientes epilépticos.
El efecto de los fármacos antiepilépticos sobre las hormonas sexuales es un tema de actual preocupación e investigación. A pesar del interés suscitado por este tema, aún no existe claridad de los mecanismos íntimos que explican la mayoría de los efectos de los fármacos anticonvulsivantes sobre la función gonadal. Dada la heterogeneidad de este grupo de fármacos describiremos algunos aspectos propios de los más usados.
Es un fármaco que se ha empleado en psiquiatría en el tratamiento de las manías agudas y también en el tratamiento profiláctico del trastorno bipolar tipo I. Dentro de sus efectos adversos destaca la leucopenia benigna y habitualmente transitoria, posiblemente por la inhibición del factor de crecimiento de colonias en la médula ósea y alteraciones hidro-electrolíticas.
Uno de los efectos más trascendentes en endocrinología es la alteración de la farmacocinética de otras drogas, dada su característica de inductor enzimático hepático (particularmente importante para el CYP3A4). Por este efecto, se ha descrito que disminuiría la concentración plasmática (y por ende su eficacia terapéutica) de drogas como los anticonceptivos orales. También afectan la eficacia de haloperidol, olanzapina, risperidona, teofilina, propanolol, warfarina, corticoides, ácido valproico, tiroxina, antidepresivos tricíclicos, bupropión, ciclosporina, benzodiazepinas, lamotrigina, etc.
La carbamazepina estaría involucrada en la disminución de la concentración plasmática de la androstenediona, DHEA, índice de andrógenos libres, prolactina, progesterona, testosterona y testosterona libre, asociada con un aumento de la SHBG.
Además del "screening" habitual para los pacientes tratados con carbamazepina, que incluye hemograma, pruebas hepáticas y concentración plasmática de carbamazepina (inicialmente semanal hasta la estabilización de ella), se podría sugerir una cuantificación de testosterona y SHBG o eventualmente testosterona biodisponible o libre calculada, antes de iniciar el tratamiento, con el objetivo de evaluar la presencia de hipogonadismo previo a la instalación del fármaco, permitiendo así realizar un seguimiento de dichos efectos durante la terapia. Además, se debe prevenir a aquellas mujeres en edad fértil que sean usuarias de anticonceptivos orales de la disminución de la efectividad de los mismos durante el tratamiento con carbamazepina.
Es utilizado para tratar las crisis de ausencia, la epilepsia generalizada y la epilepsia parcial, así como también ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del trastorno bipolar I, considerándose equivalente al litio en eficacia y seguridad, y disminuyendo la frecuencia y gravedad de los episodios maníacos. También se utiliza en el manejo de la manía aguda, y en patología del control de impulsos.
Obesidad y Medicamentos Obesogénicos
La obesidad entre los adultos en los Estados Unidos ha aumentado desde la década de 1980, y la tendencia continúa durante los últimos 20 años, según Craig M. Hales, MD, MPH, MS. En la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) 2017-2018, la incidencia de obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) entre adultos mayores de 20 años fue del 42,4 %, y la incidencia de obesidad de clase 3 (IMC ≥ 40 kg/m2) fue del 9,2%.
El aumento de peso, explicó el Dr. Hales, es un efecto negativo e involuntario de muchos medicamentos recetados o medicamentos «obesogénicos». El uso de medicamentos obesogénicos reduce la pérdida de peso que se produce como parte de los programas de pérdida de peso y después de la gastrectomía en manga laparoscópica.
En NHANES 2011-2012, más de la mitad (51%) de los adultos estadounidenses usaron un medicamento recetado y el 15% usó cinco o más medicamentos recetados. Para un estudio publicado en Obesity, el Dr. Hales y sus colegas intentaron evaluar las tendencias en el uso de medicamentos obesogénicos recetados entre los adultos estadounidenses desde 1999 hasta 2018, tanto en general como por clase terapéutica.
“También queríamos ver si existe una relación entre la obesidad y el uso de medicamentos recetados obesogénicos para cada clase terapéutica”, agrega. Los investigadores examinaron datos transversales sobre adultos de 20 años o más del NHANES de 1999-2018 (N=52.340). Los medicamentos obesogénicos se caracterizaron de acuerdo con las pautas de la Endocrine Society de 2015 sobre el manejo farmacológico de la obesidad. El estado ponderal se clasificó según el IMC.
“Encontramos que entre 2017 y 2018, uno de cada cinco adultos estadounidenses tomó un medicamento que puede causar aumento de peso”, dice el Dr. Hales. “Los bloqueadores beta y los antidiabéticos fueron los medicamentos obesogénicos más utilizados.
El equipo del estudio también encontró que el uso de medicamentos obesogénicos aumentó con el aumento del peso. “Sin embargo, el uso de cualquier medicamento también aumentó con el aumento del peso”, señala el Dr. Hales. “Debido a esto, el uso de medicamentos obesogénicos como porcentaje del uso total de medicamentos dentro de la clase terapéutica no se asoció con la obesidad.
Mapa de obesidad en el mundo.
La obesidad es un factor de riesgo para varias afecciones que se pueden controlar con medicamentos obesogénicos que, a su vez, pueden conducir a un mayor aumento de peso, coinciden el Dr. Hales y sus colegas.
El estudio tiene algunas limitaciones, señala el Dr. Hales, siendo la más importante que no existe una lista acordada de medicamentos obesogénicos. “Diferentes revisiones sistemáticas de medicamentos obesogénicos han llevado a diferencias en qué medicamentos se consideran obesogénicos”, dice.
“En aras de la coherencia con las recomendaciones actuales, este estudio se basó solo en las pautas de la Endocrine Society de 2015, aunque aún era necesaria alguna interpretación del texto para clasificar los medicamentos obesogénicos individuales.
¿Cómo perder peso cuando se toman antipsicóticos?
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