Hepatomegalia: Tratamiento y Dieta para el Hígado Graso
La enfermedad del hígado graso es una condición común que afecta a un tercio de la población mundial. Sus causas son diversas, incluyendo el consumo de alcohol, la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2.
Progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico
Esteatosis durante la regeneración
En los procesos iniciales de la regeneración hepática, es normal que los hepatocitos acumulen gotas de grasa en su interior de forma pasajera entre 24 a 72 horas después de una hepatectomía parcial. Este fenómeno tiende a desaparecer por sí mismo.
Este proceso podría ser una respuesta metabólica hepatocelular al daño, con el fin de generar fuentes de energía y material para la construcción de membranas. Sin embargo, el mecanismo exacto aún no se comprende completamente.
Se ha planteado que la regeneración hepática ocurre a través de cuatro oleadas de replicación celular, relacionadas con tres oleadas de acumulación de grasa hepática. No obstante, el mecanismo preciso que implica este proceso aún no se conoce.
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Estudios recientes sugieren que la acumulación de grasas durante la regeneración hepática no depende necesariamente de la síntesis de novo de ácidos grasos en el hígado, ni de la reabsorción intestinal, sino del transporte de grasas desde el tejido adiposo al hígado.
Rol del tejido graso periférico
Una posibilidad estudiada es que la esteatosis que ocurre fisiológicamente durante la regeneración hepática provenga del tejido graso periférico.
Estudios en ratones con lipodistrofias muestran que las disrupciones en el metabolismo de la glucosa pueden alterar la regeneración hepática. Se piensa que la hipoglicemia posterior a una hepatectomía podría causar lipólisis en el tejido adiposo, contribuyendo al depósito graso en el hígado y afectando la regeneración. También se han observado niveles reducidos de adiponectina en estos ratones, lo cual es consistente con antecedentes que relacionan los niveles de adiponectina con la regeneración hepática.
Características de la enfermedad de hígado graso no-alcohólica (EHGNA)
Aunque la enfermedad de hígado graso se conoce desde hace más de 200 años, fue en 1962 cuando se descubrió que existe un tipo no relacionado con el alcohol, aunque las características histológicas de ambas enfermedades sean indistinguibles.
La patogenia de la enfermedad de hígado graso no-alcohólica (EHGNA) consiste en dos hits: el primero es la acumulación de lípidos en los hepatocitos, seguido por un segundo hit consistente en la inducción de inflamación, lesión hepatocelular y fibrosis mediado por especies reactivas de oxígeno (ERO).
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Hits de la patogenia de la enfermedad de hígado graso no-alcohólica (EHGNA)
El primer hit ha sido tema de discusión. Existen múltiples modelos de causas que podrían explicar el acúmulo de grasas en el hígado que van desde modelos hormonales, de estrés oxidativo, mitocondriales hasta modelos adipocéntricos, pero al momento de explicar la acumulación de grasas todos caen en 4 mecanismos generales: la primera es aumentando el ingreso de grasas, la segunda es disminuyendo su salida, la tercera es aumentando su síntesis y la cuarta es disminuyendo su utilización por β-oxidación.
El primer mecanismo, un aumento en la llegada de grasas, podría ocasionar una depleción de los adipocitos, los que serían incapaces de captar metabolitos energéticos circulantes. La insulina resulta ser un importante factor que se encarga de remover los triglicéridos de las lipoproteínas, siendo además un importante factor en el metabolismo graso del hepatocito, posiblemente estos adipocitos depletados ocasionan una resistencia a la insulina para protegerlos de un sobrecargo y evitar el daño tisular y celular.
Cuando las capacidades de reserva lipídica del hígado, posterior al rebalse de los adipocitos, se encuentra sobreexcedida éste libera ácidos grasos hacia el torrente sanguíneo, acumulándose en órganos y en las paredes de los vasos.
En el segundo caso (un aumento de la ingesta de lípidos), los lípidos deben ser transportados por lipoproteínas desde el tejido adiposo al hígado. Una vez dentro de los hepatocitos, estos requieren una serie de proteínas de transporte intracelular como la FATP o la FAT/CD36, la FABP, las caveolinas-1 entre otras, por lo tanto la acumulación lipídica en los hepatocitos requiere una gran interacción entre múltiples proteínas.
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En el tercer caso respecto a una disminución de la salida de lípidos, cuando aumenta el ingreso y síntesis de lípidos en el hígado, este a su vez se encarga de aumentar la salida o excreción de estos. El transporte de lípidos depende de la salida de éste a través de lipoproteínas como el VLDL cuya síntesis es regulada a través de los genes de SREBP.
En el cuarto caso, la síntesis en novo de ácidos grasos depende de las enzimas acetil-CoA carboxilasa y de la ácido graso sintasa, de hecho la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa podría ser de gran utilidad como terapia para combatir esteatosis hepática.
El último caso ocurriría cuando la beta-oxidación se encuentre disminuida y por lo tanto la utilización de los lípidos. La beta-oxidación es un proceso compartimentalizado en las células eucariontes en tres organelos: la mitocondria, el peroxisoma y el retículo endoplasmático, algunos de los procesos enzimáticos claves en estos tres lugares están regulados por la PPAR-α.
El segundo hit se ha asociado a reacciones inmunológicas como las del sistema del complemento, el cual estaría involucrado en la patogenia de múltiples enfermedades como la enfermedad alcohólica de hígado graso y la hepatitis viral. Se ha visto que la activación del complemento está asociada a la EHGNA al daño ocasionado por la activación del complejo ataque membrana (CAM) lo que estaría relacionado con el acúmulo de neutrófilos y el aumento de apoptosis en los hígados enfermos.
Concentraciones plasmáticas de C3 activado en pacientes con enfermedad de hígado graso no-alcohólica
Las concentraciones elevadas de neutrófilos podrían estar asociadas a la secreción de citoquinas proinflamatorias como el TNFα, producido durante respuestas inflamatorias asociadas a la obesidad y que podrían producir el acúmulo de grasas, el TGF β, involucrado en los procesos de fibrosis mediada por las células estrelladas del hígado, la IL-6, que sensibiliza al hígado a la apoptosis, la IL10, cuya deficiencia podría estar relacionada a la progresión de la enfermedad, entre otras citoquinas.
Otra posible explicación para el segundo hit es una alteración en las adipoquinas, específicamente la visfatina, que es una señal sintetizada por el tejido adiposo blanco que junto a otras señales proinflamatorias como la IL-6, TNF-α y la IL-8 podrían estar relacionadas con la EHGNA.
Factores de riesgo de la EHGNAL
La patogénesis de la EHGNA se encuentra relacionada con la diabetes mellitus tipo 2, efectuar estudios de screening para esta enfermedad podría servir para realizar una diagnosis precoz e impedir el desarrollo de complicaciones, como enfermedades cardiovasculares.
Aproximadamente el 48,7% de los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica tuvieron algún tipo de desorden metabólico como la diabetes mellitus Tipo 2. Este grupo tuvo una edad más elevada, mayores índices de masa corporal y menores índices HDL-C.
Se demuestra que existe una relación entre la desregulación de glucosa y la EHGNA. La edad es un factor importante en el desarrollo de EHGNA junto a elevados índices de masa corporal. Se observa que los pacientes con EHGNA presentan bajos niveles de HDLD-C, niveles séricos de albumina inferiores, lo que puede estar relacionado con un estado avanzado de la enfermedad hepática lo que puede determinar que los desordenes metabólicos, la edad y el índice de masa corporal son importantes factores de riesgo para el desarrollo de una esteatosis hepática no-alcohólica.
Manifestaciones clínicas de la EHGNAL
La esteatosis hepática es un cuadro clínico por lo general asintomático, detectable en el examen físico si es que existe algún tipo de hepatomegalia. Usualmente se puede evaluar al observar un aumento de las aminotransferasas una vez descartada una enfermedad hepática crónica.
Otras posibles anormalidades de laboratorio son la hipoalbuminemia, un tiempo prolongado de protrombina e hiperbilirrubinemia, pero estos son hallazgos extraños en pacientes con una enfermedad avanzada. Otros buenos mecanismos para poder evaluarlo son el radio de cintura y el índice de masa corporal (IMC), que han demostrado ser buenos indicadores para esteatosis hepática.
A pesar de esto, la esteatosis hepática, en condiciones normales, tienen una prognosis benigna a nivel celular y funcional. Para explicar esto, se plantean distintas teorías: la primera es que de hecho, la esteatosis no produzca daño celular y que los hepatocitos grasos, de hecho, no estén dañados. Otra alternativa es que existan mecanismos compensatorios para reparar el daño hepatocelular.
Posibles señales involucradas en regeneración hepática en EHGNA
La EHGNA severa afecta negativamente la regeneración hepática después de una hepatectomia parcial, lo que no ocurre en un hígado normal o de niveles de esteatosis bajos. En hígados enfermos además se puede apreciar la presencia de altas concentraciones de citoquinas proinflamatorias y una respuesta antioxidante insuficiente que contribuiría a aumentar el daño tisular.
Porcentaje de regeneración hepática a las 24, 48 y 72 horas post hepatectomía parcial de 70% del hígado bajo distintos niveles de esteatosis hepática.
Existen múltiples teorías que podrían explicarlo. Una de ellas es que la fibrosis producida por el estado avanzado de la EHGNA debido al aumento del estrés oxidativo reduciría las capacidades de los hepatocitos maduros de proliferar, lo que produciría una regeneración hepática dispar.
Otras teorías explican estos procesos, señalando que la leptina, por ejemplo, es un importante factor en los modelos murinos de esteatosis hepática, ya que, para inducirla, se utilizan o ratones con su gen deletado o knock-out o bien modelos con dietas ricas en grasas.
La deficiencia de leptina en ratones ob/ob produce una regeneración hepática dispar tras una hepatectomía parcial, lo que podría sugerir un papel de la leptina en la falla de la regeneración hepática.
Daño Hepático Crónico: Etiologías, Diagnóstico y Tratamiento
Se conoce como daño hepático crónico una injuria prolongada al hígado que puede deberse a diferentes causas pero que producen una progresiva fibrosis y distorsión de la arquitectura del hígado por la formación de nódulos anormales, conocidos como nódulos de regeneración, que en etapas finales se conoce como cirrosis.
Epidemiología
Según la última encuesta nacional de salud, hay un gran porcentaje de la población que presenta niveles elevados de enzimas hepáticas (GGT en 17,1% y SGPT en 15,3% de la población). El daño hepático crónico históricamente ha sido una de las principales causas de muerte en nuestro país ubicándose solo después de las enfermedades isquémicas del corazón y enfermedades cerebrovasculares, con una tasa de 24,11 por cada 100.000 habitantes.
Etiologías
Hay una gran cantidad de etiologías que pueden culminar en cirrosis ya sea provocando una inflamación hepática crónica o por colestasis. Enfermedades metabólicas hepáticas hereditarias (Hemocromatosis, enf de Wilson, déficit de a1 antitripsina, galactosemia, glicogenosis hepáticas, fibrosis quística, entre otras).
Fisiopatología
Independiente de la causa de origen, las características patológicas de la cirrosis son producidas por un desarrollo progresivo de fibrosis, debido a la activación de las células estrelladas del hígado que resulta en una formación de cantidades aumentadas de colágeno y otros componentes de matriz extracelular y además poseen propiedades contráctiles que aumentan la resistencia vascular intrahepatica. Estas modificaciones progresan hasta el punto en que se produce una alteración de la arquitectura hepática y formación de nódulos regenerativos (por estimulación a la regeneración de los hepatocitos que sobreviven por parte de las células estrelladas).
Diagnóstico y diagnósticos diferenciales
Valoración inicial
En la evaluación inicial si es que el paciente se encuentra compensado, pudiese encontrarse asintomático o bien presentar solo síntomas inespecíficos como anorexia, debilidad, fatiga, pérdida de peso. Se debe indagar también sobre presencia de calambres musculares, equimosis o hematomas que aparecen con facilidad, fiebre, diarrea, confusión, trastornos del sueño, amenorrea o alteraciones del ciclo menstrual en mujeres y manifestaciones de hipogonadismo en hombres (se ven con mayor frecuencia en cirrosis alcohólicas o hemocromatosis).
Al examen físico hay diferentes hallazgos que nos pueden orientar hacia la presencia de un daño hepático crónico e insuficiencia hepática como ictericia, arañas vasculares, ginecomastia y signos de feminización en los hombres como perdida de vello sobretodo en la zona axilar, ascitis, esplenomegalia, hepatomegalia, eritema palmar, hipertrofia parotídea, fetor hepático que junto con la presencia de circulación colateral orienta a la presencia de un shunt porto sistémico y una subsecuente hipertensión portal, hipocratismo digital o la presencia de asterixis.
De acuerdo a esto podemos decir que el paciente presentara una clínica derivada de la disminución de la función hepática y otra que puede ser el reflejo de la presencia de complicaciones propias de la cirrosis, como por ejemplo las derivadas de la hipertensión portal, siendo las mayores las más importantes dado que significan una marcada reducción de la sobrevida del paciente, y por lo tanto las que debemos buscar activamente.
Entonces podemos clasificar al paciente con cirrosis de acuerdo a si se encuentra compensado o descompensado, definiendo la descompensación como la presencia de alguna complicación mayor.
Complicaciones Mayores:
- Carcinoma hepatocelular
- Ascitis
- Peritonitis bacteriana espontanea
- Encefalopatía hepática
- Hemorragias variciales
- Síndrome hepatorenal
- Síndrome hepatopulmonar
Ascitis
Definimos como ascitis como la presencia de líquido libre en la cavidad peritoneal en cantidad >200ml. Con mayor frecuencia debido a la presencia de una hipertensión portal secundaria a una cirrosis en la mayor cantidad de casos.
Peritonitis bacteriana espontanea
Infección del líquido ascítico sin foco adyacente ni intraperitoneal y que no es secundaria a instrumentalización.
Encefalopatía hepática
Corresponde a un conjunto de manifestaciones tanto neurológicas como psiquiátricas que determinan una disminución del estado mental y de la función cognitiva, que se presentan en pacientes con una alteración de la función hepática y que presentan un shunt vascular que permite el paso de toxinas que usualmente son depuradas por el hígado como los mercaptanos y otras toxinas que actúan como falsos neurotransmisores.
Hemorragias variciales
Usualmente se presentan como una hemorragia digestiva alta con hematemesis y/o melena, generalmente requiere un tratamiento endoscópico con ligadura, escleroterapia o TIPS.
Síndrome hepatorenal
Corresponde a la presencia de falla renal en un paciente con enfermedad hepática avanzada. En cirrosis avanzadas se puede observar un descenso progresivo de la presión arterial a medida que progresa la enfermedad, factor que contribuye a la producción del síndrome hepatorenal y es un factor predictor de la sobrevida del paciente.
Síndrome hepatopulmonar
Evidencia de alteraciones de la vasculatura pulmonar y un gradiente alveolo- arterial aumentado a FiO2 ambiental en un paciente que presenta una enfermedad hepática.
Carcinoma hepatocelular
El riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular es marcadamente mayor en los pacientes cirróticos, independiente de la causa de esta, y en los que presentan una infección crónica por VHB, quienes tienen un riesgo aumentado a pesar de no presentar cirrosis.
Exámenes complementarios
Debe pedirse también un hemograma con formula y recuento leucocitario para evaluar la presencia de anemia u otras alteraciones que pueden estar presentes en los pacientes cirróticos como por ejemplo una pancitopenia secundaria al hiperesplenismo.
Siempre es de importancia estudiar la función renal de estos pacientes, sobre todo aquellos que presenten ascitis refractaria al tratamiento médico, lo que debe hacer sospechar la presencia de un síndrome hepatorenal. Se deben medir valores de creatinina plasmática, urea y electrolitos, y además completar los estudios de bioquímica sanguínea con glucosa en sangre, GGT, fosfatasas alcalinas, bilirrubina total y directa, calcio, proteínas totales y albumina, que usualmente se encontraran alterados en los pacientes cirróticos.
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